PHÒNG NGỪA VÀ XỬ TRÍ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

Định nghĩa

Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), ADR là các phản ứng không định trước, gây tác hại cho cơ thể khi sử dụng thuốc ở liều bình thường để điều trị, dự phòng hoặc chẩn đoán.

Phân loại

Có thể phân loại ADR theo nhiều cách nhưng 2 cách sau đây hay được sử dụng nhất:

Theo tần suất gặp

Theo cách phân loại này, một phản ứng có hại có thể xếp vào một trong các mục sau:

Rất thường gặp: ADR > 1/10

Thường gặp: ADR > 1/100

Ít gặp: 1/1.000 < ADR < 1/100

Hiếm gặp: ADR < 1/1.000

Rất hiếm gặp: ADR < 1/10.000

Theo typ

Có 2 typ chính là A và B (có thể có các typ phụ khác nhưng ít được đề cập).

Typ A: Typ A có đặc tính phụ thuộc liều dùng, thường gặp đối với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp và các biểu hiện của ADR có liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc nhưng cường độ vượt quá mức cần thiết, ví dụ hạ đường huyết quá mức khi sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường.

Typ B: Typ B có đặc tính không phụ thuộc liều, không liên quan đến các đặc tính dược lý đã biết của thuốc mà liên quan tới các yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, có tính chất đặc ứng và thường không tiên đoán được. Ví dụ về phản ứng typ B gồm thiếu máu bất sản do chloramphenicol hoặc phát ban do kháng sinh nhóm beta-lactam.

Báo cáo ADR

Việc báo cáo ADR là bắt buộc trong các thử nghiệm lâm sàng; tuy nhiên do số lượng do số lượng người tham gia thử nghiệm ít nên khả năng phát hiện các phản ứng nghiêm trọng bị hạn chế. Vì vậy việc báo cáo tự nguyện về ADR là rất quan trọng sau khi thuốc được bán rộng rãi trên thị trường, điều này đã trở thành nguyên tắc bắt buộc đối với các thuốc mới. Phải báo các tất cả những triệu chứng và phản ứng không mong muốn khi phát hiện được và nghi ngờ là ADR. Cần nhận thức được là những ADR này đôi khi rất nghiêm trọng, có khi có nguy cơ gây cho người bệnh những bệnh mới, gây tàn tật, thậm chí tử vong. Do đó điều quan trọng là phải tìm cách hạn chế tối đa việc xuất hiện ADR.

Khi thay đổi cách sử dụng một thuốc cũ, khi phối hợp với một thuốc khác theo cách mới, hoặc khi sử dụng cho mục đích mới, đều có thể gây những phản ứng không mong muốn mới hoặc tăng tần suất gặp phản ứng. Vì vậy, báo cáo ADR phải nêu những mối liên quan nghi ngờ giữa thuốc và triệu chứng không mong muốn vì chỉ bằng cách này mới có thể phát hiện được những vấn đề mới và như vậy mới có hướng xử trí đúng. Vai trò của người thầy thuốc rất quan trọng trong quá trình này; đưa ra chẩn đoán đúng và kê đơn phù hợp căn cứ vào những hướng dẫn điều trị hợp lý và an toàn.

Cách báo cáo ADR

Phải dựa trên cơ sở những tác dụng có hại và tác dụng phụ nghi vấn. Không cần thiết phải xác nhận những triệu chứng nhận xét thấy có thật sự là ADR hay không. Ý tưởng tổng quát của việc báo cáo là thu thập dấu hiệu, dựa trên những quan sát nghề nghiệp từ những tình huống mà người bệnh dùng thuốc, thấy có phản ứng và triệu chứng không mong muốn.

Khi những phản ứng này xảy ra, điều quan trọng là phải mô tả kỹ các triệu chứng, thời gian triệu chứng xuất hiện, kết thúc và ghi chép tất cả những thuốc mà người bệnh đã dùng. Cũng cần hỏi người bệnh về tự dùng thuốc, kể cả thuốc cổ truyền. Cần thông tin về diễn biến bệnh của người bệnh và thông tin về thời gian của tất cả các thuốc mà người bệnh được cho dùng hoặc đã tự dùng. Cần tuân thủ nguyên tắc: mọi phản ứng nghiêm trọng và đặc biệt là tất cả những phản ứng có hại gây chết người hoặc đe dọa tính mạng đều phải được báo cáo. Khi điều trị với thuốc mới, theo quy định Quốc tế mà tất cả các Quốc gia đều phải tuân theo là phải báo cáo ngay mọi phản ứng và triệu chứng không mong muốn phát hiện được.

Trách nhiệm theo dõi ADR

Mỗi bác sỹ, cán bộ y tế hoặc dược sỹ có trách nhiệm nghề nghiệp với người bệnh của mình, hướng dẫn cách theo dõi và cho lời khuyên nhằm mục đích hạn chế nguy cơ. Mọi cán bộ y tế sau đó có trách nhiệm phải báo cáo về nghi vấn tác dụng không mong muốn nếu triệu chứng xảy ra có biểu hiện là một tác dụng không mong muốn có hại. Người bệnh hoặc người chăm sóc người bệnh cũng có thể báo cáo cho thầy thuốc bất cứ phản ứng bất thường nào gặp trong quá trình điều trị.

Phòng ngừa ADR

Nhiều phản ứng có hại của thuốc có thể ngừa được, nếu tuân thủ những nguyên tắc sau đây:

1. Không bao giờ kê đơn bất kỳ thuốc nào mà không có chứng cứ phù hợp với tình trạng bệnh lý của người bệnh.

2. Nếu người bệnh mang thai, cần rất hạn chế dùng thuốc.

3. Hỏi người bệnh về tiền sử dị ứng và các phản ứng có hại khác. Dị ứng mắc trước đó là một yếu tố dự đoán tin cậy về nguy cơ dị ứng với thuốc.

4. Hỏi người bệnh xem trước đó đã dùng thuốc nào chưa, kể cả những thuốc tự dùng. Các thuốc sử dụng trước đó cũng có thể gây tương tác thuốc nghiêm trọng và bất ngờ.

5. Tránh phối hợp thuốc không cần thiết. Hãy dùng càng ít thuốc nếu có thể.

6. Tuổi tác, các bệnh gan hoặc thận có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa và khả năng đào thải thuốc. Ở những người bệnh này, cần phải dùng liều thấp hơn bình thường.

7. Cung cấp những chỉ dẫn thật rõ ràng cả về bệnh và về cách sử dụng đúng thuốc đã kê cho người bệnh, nhất là đối với người cao tuổi.

8. Khi có nguy cơ là các thuốc được kê đơn có thể gây phản ứng có hại, phải chỉ dẫn cho người bệnh về cách nhận biết các triệu chứng sớm, như vậy vấn đề phản ứng có hại có thể được điều trị sớm ở mức có thể.

Nhận biết và xử trí một số ADR

Nhận biết và xử trí một số ADR ngoài da và niêm mạc quan trọng: Các phản ứng ngoài da và niêm mạc do thuốc gây ra rất quan trọng do khả năng cảnh báo sớm cũng như do tính chất nghiêm trọng của chúng. Sau đây là những phản ứng thường gặp:

Ban đỏ dát sần: Gây ngứa và tróc vảy, có thể tự hết nếu ngừng thuốc, chiếm một tỷ lệ lớn trong tất cả những phản ứng ngoài da do thuốc.

Mày đay/ phù mạch: Mày đay là một cảnh báo quan trọng vì có mối liên quan rất chặt chẽ với phản ứng phản vệ đầy đủ và hen nặng. Mày đay xuất hiện đột ngột, cùng với ban đỏ ngứa rải rác ở nhiều nơi, thường dịu đi trong vòng 24 giờ. Ban da bọng nước được tạo thành là do hậu quả giải phóng histamin, có thể do nhiều quá trình gây ra. Điều quan trọng cần nhớ: Phản ứng phản vệ là do sự hoạt hóa của các chất trung gian rất giống nhau. Phù mạch khác về cơ chế hóa sinh, tuy nhiên cũng có thể rất nặng khi liên quan đến niêm mạc đường hô hấp trên, có thể đe dọa tính mạng bằng cách trực tiếp gây tắc nghẽn đường thở. Phù mạch có thể do các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin. Các penicilin và aspirin cũng có thể gây ra phù mạch thông qua sự hoạt hóa bổ thể qua trung gian IgE hoặc IgG. Mày đay cũng có thể xuất hiện do kết quả của bệnh huyết thanh. Trong trường hợp này, mày đay tồn tại lâu hơn bình thường và xuất hiện cùng các triệu chứng toàn thân. Điều trị bằng adrenalin, glucocorticoid và kháng histamin. Ngừng các thuốc nghi vấn và cẩn thận tránh dùng lại những thuốc đó. Hen được điều trị theo những hướng dẫn chuẩn Quốc tế.

Ban cố định do thuốc: Ban dạng này có những ranh giới rõ rệt tổn thương ban đỏ gây đau ở bàn tay, mặt, cẳng tay và bộ phận sinh dục. Tăng sắc tố cục bộ thường tồn tại sau khi hồi phục. Tiếp xúc lại với thuốc nghi vấn lại gây các ban mới ở cùng nơi. Các thuốc gây phản ứng này bao gồm cotrimoxazol, tetracyclin, barbiturat, salicylat, dapson…

Phản ứng nhạy cảm ánh sáng: Phản ứng này giới hạn ở những vị trí tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và có thể do một phản ứng dị ứng ánh sáng qua trung gian miễn dịch, ví dụ sau khi dùng clopromazin, cotrimoxazol, amiodaron. Phản ứng cũng có thể trực tiếp độc do ánh sáng và không liên quan đến miễn dịch, ví dụ sau khi dùng tetracyclin, cotrimoxazol, griceofulvin, naproxen, furocemid liều cao. Viêm da do ánh sáng cũng có thể hình thành sau liệu pháp tia X, có thể tăng lên nhiều do một số thuốc. Biện pháp hạn chế là tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời nếu vẫn phải tiếp tục điều trị với thuốc.

Hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnsons: Hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnsons còn gọi là hội chứng da và niêm mạc cấp tính do thuốc; một số tác giả xếp vào thể hồng ban đa dạng. Các triệu chứng gồm: Ban đỏ khắp người và mụn nước và bọng nước xuất hiện sau khi dùng thuốc vài giờ đến một tuần. Những bọng nước to vỡ ra nhưng sau đó không để lại sẹo. Có thể gặp loét các hốc tự nhiên như mắt, miệng, các lỗ sinh dục. Phản ứng này thường phối hợp với sốt, khó chịu. Các thuốc được biết có thể gây phản ứng này bao gồm thuốc kháng sinh (đặc biệt nhóm betalactam), thuốc kháng retrovirus (ARV), các sulfonamid, các thuốc chống co giật, các salicylat, các barbiturat.

Điều trị: Ngừng các thuốc nghi vấn, điều trị glucocorticoid và adrenalin và để kiềm chế phá hủy mô nếu cần thì có thể dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác.

Hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN): Hoại tử thượng bì nhiễm độc còn gọi là hội chứng Lyell. Các triệu chứng gồm: Trên da xuất hiện nhiều mảng đỏ với mụn nước hoại tử rộng khắp, bong da từng mảng lớn. Cùng với tổn thương da rộng là tình trạng hoại tử niêm mạc các hốc tự nhiên (miệng, mắt, lỗ sinh dục, hậu môn…) Nhiều cơ quan như phổi, gan, thận cũng bị tổn thương. Triệu chứng kèm theo là sốt cao, rét run, ngứa khắp người, hốt hoảng, mất ngủ… Các thuốc có thể gây ra hội chứng này là các penicillin, streptomycin, carbamazepin, alopurinol, paracetamol, cotrimoxazol.

Điều trị: Hỗ trợ căn bằng dịch và điện giải. Dùng kháng sinh chống nguy cơ nhiễm khuẩn. Điều trị hỗ trợ chống tác dụng của chảy máu, bao gồm cả chảy máu đường tiêu hóa. Quan sát nguy cơ phù phổi và hội chứng suy hô hấp cấp ở người lớn. Điều trị chống đông dự phòng với heparin tiêm dưới da 5.000 đvqt, 3 lần/ 24 giờ. Giảm đau và thuốc an thần. Điều trị sốt cao.

Hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng Lyell có nhiều triệu chứng tương đồng. Cả hai hội chứng đều là thể lâm sang dị ứng thuốc rất nặng, diễn biến phức tạp và có tỷ lệ tử vong cao.

Các phản ứng penicilin thông thường: Các phản ứng với penicilin gặp ở 1 – 10% số người bệnh điều trị nhưng chỉ có 0,04% của số này, tức là khoảng 1/ 50.000 người điều trị với penicillin bị phản ứng dị ứng rất nặng. 10% số người bệnh dị ứng với penicilin cũng dị ứng chéo với cephalosporin. Các phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng (typ I) thông qua trung gian IgE, hoặc trong một số trường hợp hiếm gặp qua trung gian IgG có liên quan đến bệnh huyết thanh. Những phản ứng này dẫn tới các phản ứng phản vệ, mày đay và nguy cơ sốc; hay gặp nhất là phản vệ với penicilin tiêm tỉnh mạch. Yếu tố di truyền dị ứng bẩm sinh, dị ứng khác, atopi là những yếu tố nguy cơ để dự đoán phản ứng.

Điều trị: Ngoại ban kèm hoặc không kèm theo ngứa nhẹ: Tiếp tục dùng thuốc nhưng phải theo dõi người bệnh. Nếu người bệnh đã có phản ứng ngoại ban không kèm ngứa trong lần điều trị trước với penicilin: Điều trị liều đầu tiên phải tiến hành nội trú tại bệnh viện, giữ người bệnh để theo dõi và chuẩn bị tốt để xử trí nếu có phản ứng dị ứng. Mày đay vừa phải hoặc ngoại ban kèm ngứa: Ngừng điều trị, tiêm adrenalin, dùng thuốc kháng histamin và glucocorticoid. Không bao giờ được điều trị lại với penicilin, trừ khi được giải mẫn cảm đặc hiệu. Mày đay nặng hoặc mày đay kèm với sung khớp và mặt: Ngừng thuốc gây phản ứng. Xử trí với adrenalin, glucocorticoid và kháng histamin. Không bao giờ điều trị lại bằng penicillin. Phản ứng da và niêm mạc hoặc các phản ứng da nặng khác: Ngừng và không bao giờ điều trị lại bằng penicilin.

Loét niêm mạc miệng: Niêm mạc miệng có thể bị tổn thương do tác dụng trực tiếp hoặc toàn thân của thuốc. Các thuốc gây tổn thương có thể là các chất gây độc tế bào như methotrexat, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), pancreatin, penicilamin, proguanil, thuốc điều trị HIV (ARV) nhóm ức chế protease. Trong hội chứng Stevens-Johnsons do thuốc (như đã nêu trên) có thể gặp loét các hốc tự nhiên trong đó có niêm mạc miệng. Nhiễm nấm Candida miệng khi dùng các thuốc kháng khuẩn hoặc thuốc ức chế miễn dịch, các corticoid cũng hay gặp.

Xử trí: Ngừng thuốc gây phản ứng. Điều trị tại chỗ bằng thuốc phù hợp (chống nấm, làm dịu). Xử trí theo nguyên tắc giống như khi gặp các ADR khác.

Tài liệu tham khảo:

BỘ Y TẾ (2015), Dược thư Quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ hai, NXB khoa học và kỹ thuật. (trang 83 – 85)

DSCKI. Phạm Văn Voi