SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC KHÁNG SINH

Từ kháng sinh trong chuyên luận này được dùng để chỉ những chất có tác dụng trên vi khuẩn (Antibacterial drugs). Về nguồn gốc, nhóm này bao gồm không chỉ những chất có nguồn gốc từ vi khuẩn, nấm, xạ khuẩn (ví dụ: các penicilin, các cephalosporin, các aminoglycosid…) như định nghĩa trước khi mà cả những chất có nguồn gốc hoàn toàn do tổng hợp hóa dược (cotrimoxazol, fluoroquinolon…). Thuốc kháng sinh là nhóm thuốc có vai trò rất quan trọng trong chăm sóc sức khỏe, đặc biệt là ở những nước có tỷ lệ bệnh nhiễm khuẩn cao như Việt Nam. Tuy nhiên đây lại là một nhóm thuốc bị lạm dụng nhiều nhất. Hậu quả làm gia tăng tỷ lệ kháng kháng sinh và mất đi những thuốc có chỉ số Hiệu quả/ An toàn cao trong điều trị nhiễm khuẩn trong khi số kháng sinh mới được đưa thêm vào thị trường rất ít. Cách tốt nhất để giảm tỷ lệ kháng kháng sinh là tuân thủ các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý.

Các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý:

Chỉ sử dụng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn: Các tác nhân gây bệnh cho người có thể là virus, vi khuẩn, nấm, sinh vật đơn bào (protozoa) hoặc ký sinh trùng (giun, sán…) các kháng sinh thông dụng chỉ có tác dụng với vi khuẩn, rất ít kháng sinh có tác dụng với virus, nấm gây bệnh, sinh vật đơn bào. Do đó việc chẩn đoán đúng trước khi kê đơn là bước quan trọng đầu tiên. Tuy nhiên trong thực tế khó có thể xác định chính xác ngay vi khuẩn gây bệnh để thiết lập phác đồ điều trị bằng kháng sinh vì xét nghiệm bệnh phẩm tìm vi khuẩn cần thời gian ít nhất vài ngày, điều này làm chậm tiến trình điều trị; hơn nữa kết quả xét nghiệm lại phụ thuộc nhiều vào năng lực của từng phòng xét nghiệm và không phải lúc nào cũng cho kết quả như mong đợi. Từ kinh nghiệm điều trị, các nhà lâm sàng học đã nhận thấy đa phần các bệnh nhiễm khuẩn đều có thể phát hiện thông qua dấu hiệu lâm sàng đặc trưng và xét nghiệm cận lâm sàng. Các phác đồ hướng dẫn điều trị (của Bộ Y tế hoặc của đơn vị điều trị) được sử dụng như những hướng dẫn ban đầu trong khi chờ đợi kết quả phân lập vi khuẩn và làm kháng sinh đồ. Tìm vi khuẩn gây bệnh và bắt buộc trong trường hợp nhiễm khuẩn rất nặng như nhiễm khuẩn máu, viêm màng não, thương hàn… khi mà thăm khám lâm sàng không tìm thấy dấu hiệu đặc trưng hoặc khi điều trị không hiệu quả do vi khuẩn kháng kháng sinh. Do đó nâng cao trình độ chuyên môn của bác sỹ sẽ góp phần vào việc chẩn đoán đúng, đó là bước đầu tiên bảo đảm kê đơn hợp lý kháng sinh.

Lựa chọn kháng sinh hợp lý: Phải đạt được các tiêu chí sau: Có phổ tác dụng phù hợp với vi khuẩn gây bệnh.

Có dược động học phù hợp để bảo đảm nồng độ tác dụng tại vị trí nhiễm khuẩn mà không gây hại cho người bệnh.

Phù hợp với cơ địa, sinh lý và bệnh lý mắc kèm ở người bệnh.

Lựa chọn kháng sinh có phổ tác dụng phù hợp với vi khuẩn gây bệnh:

Phổ tác dụng của kháng sinh liệt kê các vi khuẩn mà kháng sinh đó tác dụng. Cần lưu ý phổ lúc kháng sinh mới ra đời và sau một thời gian lưu hành do có thể phát sinh hiện tượng kháng của vi khuẩn với kháng sinh khi sử dụng. Các hướng dẫn điều trị đưa ra các phác đồ lựa chọn kháng sinh phù hợp với những loại vi khuẩn có tỷ lệ gặp cao nhất trong từng bệnh căn cứ vào thống kê dịch tễ về vi khuẩn học. Do đó kiến thức về vi khuẩn phổ biến và tính nhạy cảm với kháng sinh tại địa phương sẽ giúp ích nhiều trong lựa chọn kháng sinh trước khi có kết quả xét nghiệm về vi khuẩn. Những trường hợp này thường dùng kháng sinh phổ hẹp trừ khi có triệu chứng và dấu hiệu nặng đe dọa tính mạng.

Lựa chọn kháng sinh tốt nhất là dựa vào độ nhạy cảm của vi khuẩn qua phân lập vi khuẩn và làm kháng sinh đồ. Tuy nhiên, thực tế phải mất ít nhất 3 ngày để làm việc này nên không thể thực hiện với mọi trường hợp. Với những trường hợp nhiễm khuẩn nặng hoặc khi điều trị > 3 ngày mà không thấy kết quả, lúc này phân lập vi khuẩn và làm kháng sinh đồ sẽ giúp điều chỉnh lại phác đồ điều trị theo ban đầu. Với những trường hợp có thể lấy được bệnh phẩm (máu, đờm, mủ tai, phết họng…), những phương pháp phát hiện nhanh vi khuẩn từ bệnh phẩm được khuyến khích như các phương pháp nhuộm Gram, phát hiện kháng nguyên bằng phản ứng miễn dịch (ELISA).

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến sử dụng kháng sinh không có hiệu quả trong đó có nguyên nhân lựa chọn kháng sinh không phù hợp với loại vi khuẩn hoặc độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh. Khi điều trị không có kết quả, cần phân biệt kháng thật và kháng giả để xử trí. Kháng thật là do vi khuẩn tạo điều kiện thích nghi trong môi trường kháng sinh tiết ra enzym phá hủy kháng sinh, thay đổi đích gắn của kháng sinh hoặc làm giảm tính thấm của kháng sinh vào trong tế bào. Những trường hợp này đòi hỏi phải tăng liều kháng sinh hoặc phối hợp kháng sinh. Kháng giả là chọn kháng sinh có dược động học không phù hợp, khả năng phân bố vào ổ nhiễm khuẩn kém nên không đạt nồng độ điều trị (trường hợp khi nhiễm khuẩn ở các tổ chức khó thấm thuốc như màng não, thủy dịch ở mắt…) hoặc điều kiện tại ổ nhiễm khuẩn không thuận lợi cho tác dụng của kháng sinh như pH thấp, nồng độ protein cao (có mủ). Kháng giả cũng gặp khi điều trị cho người bệnh suy giảm miễn dịch. Những trường hợp này test in vitro có thể vẫn nhạy cảm nhưng điều trị không có hiệu quả. Cần lưu ý trường hợp ngược lại: Test in vitro có thể kháng nhưng điều trị lại có hiệu quả; đó là trường hợp nhiễm khuẩn tiết niệu, nơi nồng độ kháng sinh có thể đạt rất cao vì đây là đường thải trừ của kháng sinh. Trong các hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn, các phác đồ khuyến cáo lựa chọn kháng sinh điều trị khở đầu sẽ là cơ sở tin cậy để thiết lập phác đồ. Tuy nhiên, cũng cần thường xuyên cập nhật tình hình kháng kháng sinh tại nơi điều trị để điều chỉnh cho phù hợp.

Lựa chọn kháng sinh có dược động học phù hợp để bảo đảm đủ nồng độ tác dụng tại vị trí nhiễm khuẩn mà không gây hại cho người bệnh:

Muốn điều trị thành công thì nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm khuẩn phải đủ để ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn mà không gây hại cho người bệnh. Điều này phụ thuộc vào khả năng hấp thu và phân bổ của kháng sinh.

Mức độ hấp thu của kháng sinh theo đường uống rất khác nhau. Các kháng sinh nhóm penicilin hấp thu kém trong khi các kháng sinh nhóm fluoquinolon lại hấp thu rất tốt (sinh khả dụng đường uống đạt trên 80%). Cũng cần lưu ý đến tương tác thuốc với thức ăn để tránh làm giảm sinh khả dụng; ví dụ: Các kháng sinh nhóm penicilin, các kháng sinh nhóm macrolid nên dùng xa bữa ăn, các kháng sinh nhóm quinolon không được dùng cùng các thực phẩm giàu calci, uống cùng với sữa hoặc các kháng acid (antacid). Tuy nhiên, khi điều trị nhiễm khuẩn, đặc biệt là nhiễm khuẩn nặng, không có kháng sinh nào dùng theo đường uống bảo đảm được đủ nồng độ điều trị, do đó những trường hợp này ưu tiên chọn đường tiêm. Khả năng phân bố thuốc vào các tổ chức khó thấm thuốc như hàng rào máu – não. Ví dụ các tetracyclin, fluoroquinolon, cloramphenicol, metronidazol, rifampicin… khuếch tán được qua hàng rào máu – não kể cả khi màng não không bị viêm nhưng có những kháng sinh, ví dụ các cephalosporin thế hệ 1, 2, các aminoglycosid vẫn không đạt đủ nồng độ điều trị ngay cả khi màng não bị viêm. Khả năng thấm sẽ được cải thiện hơn khi bị viêm, ví dụ: Kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 (trừ cefoperazon) đạt đủ nồng độ điều trị trong dịch não tủy khi bị viêm.

Với các trường hợp tác nhân gây bệnh là vi khuẩn nội bào (intracellular) như Salmonella, Brucella, Toxoplasma, Listeria, M.tuberculosis… cần lựa chọn kháng sinh có khả năng thâm nhập tốt vào trong tế bào như các kháng sinh nhóm fluoroquinolon, nhóm macrolid, isoniazid, trimethoprim – sulfamethoxazol, rifampicin.

Với các kháng sinh đã được lựa chọn thì mức liều và nhịp đưa thuốc để bảo đảm được chỉ số Hiệu quả/ An toàn cao lại phụ thuộc vào các đặc tính: Dược động học/ Dược lực học” – PK/ PD (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics) của thuốc. Ví dụ các kháng sinh beta-lactam thuộc nhóm “kháng sinh phụ thuộc thời gian” và có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) ngắn nên nhịp đưa thuốc thường được chia nhiều lần để bảo đảm thời gian thuốc có nồng độ trên MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) khoản 40 – 50% khoản cách liều; trái lại các kháng sinh nhóm aminoglycosid thuộc nhóm “kháng sinh phụ thuộc nồng độ” và có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) dài nên nhịp đưa thuốc thường chỉ một lần mỗi ngày để bảo đảm được tỷ lệ nồng độ đỉnh trên nồng độ ức chế tối thiểu (C_peak/ MIC) cao khoảng 8 – 10).

Đặc tính dược động học còn cho biết đường thải trừ chính của thuốc. Điều này được áp dụng trong điều trị; ví dụ: Ceftriaxon, cefoperazon, ampicilin thải trừ ở dạng còn hoạt tính qua mật nên được ưu tiên dùng trong điều trị nhiễm khuẩn đường mật. Mặt khác, đường thải từ sẽ là điểm cần lưu ý khi tỷ lệ thuốc còn hoạt tính cao dẫn đến khả năng gây độc cho cơ quan bài xuất. Trường hợp này cần thận trọng hoặc phải giảm liều trên những người bệnh có chức năng gan thận còn yếu (trẻ nhỏ) hoặc bị suy giảm do tuổi tác (người cao tuổi) hoặc do bệnh lý (suy gan thận).

Lựa chọn kháng sinh phù hợp với cơ địa, sinh lý và bệnh mắc kèm ở người bệnh: Có nhiều yếu tố thuộc về người bệnh cần xem xét trước khi kê đơn kháng sinh để bảo đảm điều trị thành công.

Cơ địa người bệnh: Kháng sinh là trong những nhóm thuốc có nguy cơ gây dị ứng rất cao, do đó trước khi kê đơn cần tìm hiểu tiền sử của người bệnh vì dị ứng với kháng sinh là chống chỉ định bắt buộc. Tuy nhiên, dị ứng thực sự với kháng rất ít. Đa phần dị ứng liên quan đến độ tinh khiết của kháng sinh, vì vậy các kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp và bán tổng hợp ít gặp dị ứng hơn các sản phẩm chiết xuất từ môi trường nuôi cấy vi sinh vật. Có nhiều khả năng gặp dị ứng chéo giữa các nhóm kháng sinh có cấu trúc hóa học tương tự. Ví dụ tỷ lệ dị chéo giữa penicilin và cephalosporin từ 5 đến 15%; do đó nếu đã gặp dị ứng với một kháng sinh nào đó thì tốt nhất nên thay bằng một kháng sinh nhóm khác, còn nếu vẫn phải dùng thì phải có biện pháp giám sát chặt chẽ để xử lý tai biến kịp thời nếu xảy ra.

Đối tượng có khác biệt về sinh lý hoặc bệnh lý với người trưởng thành khỏe mạnh:

Đối tượng người bệnh này bao gồm trẻ em (đặc biệt là trẻ sơ sinh) và người cao tuổi, người bệnh suy giảm chức năng gan và/ hoặc thận. Ảnh hưởng của kháng sinh chủ yếu do chức năng gan thận chưa hoàn chỉnh hoặc bị suy giảm, dẫn đến tăng nồng độ kháng sinh với nguy cơ gây độc cho người bệnh. Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú cũng thuộc nhóm người đặc biệt do nguy cơ của thuốc trên đứa trẻ. Nhóm kháng sinh cần lưu ý khi sử dụng cho trẻ đẻ non và trẻ sơ sinh là aminosid (gentamicin, amikacin…), glycopeptid (vancomycin), polypeptid (colistin) vì đây là những kháng sinh có khả năng phân bố nhiều trong pha nước nên khuếch tán rất rộng ở các lứa tuổi này.

Một số đối tượng đặc biệt khác: Các trạng thái bệnh lý khác như người bệnh bị bệnh nhược cơ, thiếu enzym G6PD… đều có thể làm nặng thêm các tai biến và tác dụng phụ của thuốc.

Phối hợp kháng sinh hợp lý: Việc sử dụng kháng sinh đơn độc được khuyến khích trong đa số trường hợp. Phối hợp kháng sinh chỉ cần với một số tình trạng bệnh lý như gặp vi khuẩn kháng kháng sinh, tổ chức nhiễm khuẩn khó thấm thuốc, điều trị kéo dài (lao), nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn (kỵ khí – hiếu khi – nội bào). Tuy nhiên, việc dùng đồng thời nhiều kháng sinh phải được tính toán nhằm tạo được tác dụng hiệp đồng có lợi, tránh những phối hợp làm giảm hiệu quả điều trị hoặc tăng tác dụng bất lợi và độc tính trên người bệnh.

Mục đích chỉ định phối hợp kháng sinh bao gồm: Hiệp đồng tác dụng lên các chủng đề kháng mạnh: Trường hợp này được sử dụng cho điều trị nhiễm khuẩn mắc phải ở bệnh viện hoặc những trường hợp vi khuẩn kháng thuốc. Ví dụ: Khi điều trị nhiễm tụ cầu (S. aureus), vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc như trực khuẩn mủ xanh (P. aeruginosa). Ví dụ: Phối hợp amikacin với ciprofloxacin trong điều trị P. aeruginosa đã kháng với gentamicin.

Phối hợp cũng cần khi sử dụng cho những người bệnh suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu trung tính, khi khả năng đề kháng của cơ thể suy giảm.

Nới rộng phổ tác dụng: Việc nới rộng phổ chỉ cần thiết trong những trường hợp nguy cơ nhiễm kỵ khí Gram âm, đặc biệt là B. fragilis vì phần lớn các kháng sinh thông dụng không có tác dụng lên vi khuẩn này. Ngoài ra nới rộng phổ cũng cần thiết khi nghi ngờ nhiễm vi khuẩn nội bào (Legionella, Brucella…), trường hợp này thường gặp trong các trường hợp nhiễm khuẩn hô hấp. Lạm dụng việc nới rộng phổ thường không cần thiết vì đã có nhiều loại kháng sinh phổ rộng và các dạng chế phẩm phối hợp sẵn. Nếu tự ý phối hợp có thể gặp những tương tác bất lợi; ví dụ: phối hợp erythromycin với lincomysin, erythromycin với cloramphenicol hoặc streptomycin với tetracyclin đều dẫn tới giảm tác dụng kháng khuẩn. Hơn nữa, khi phối hợp các kháng sinh tiêm, xu hướng chung hay trộn lẫn thuốc trong cùng một bơm tiêm, dễ dẫn đến tương kỵ; ví dụ: Trộn lẫn penicilin G hoặc ampicilin với getamicin, trộn lẫn licomycin với gentamicin đều gây tương kỵ.

Giảm khả năng kháng thuốc hoặc tránh tạo những chủng vi khuẩn đề kháng: Phối hợp kháng sinh với mục đích này thường được áp dụng khi điều trị các nhiễm khuẩn kéo dài. Ví dụ: Phối hợp kháng sinh trong điều trị lao, viêm màng trong tim, viêm xương.

Những phối hợp kháng sinh cần tránh: Không được phối hợp kháng sinh trong cùng một nhóm dược lý vì có thể tạo tương tác đối kháng làm giảm tác dụng hoặc hiệp đồng tác dụng phụ làm tăng độc tính. Ví dụ: Phối hợp các kháng sinh nhóm macrolid với nhóm phenicol hoặc licosamid; phối hợp tetracyclin với streptomycin… sẽ gây đối kháng tác dụng.

Phối hợp các kháng sinh cùng nhóm aminoglycosid với nhau hoặc với vacomycin gây tăng độc tính trên thận.

Liều lượng và thời gian của đợt điều trị hợp lý: Liều lượng kháng sinh phụ thuộc vào các yếu tố như: Tuổi, cân nặng, chức năng gan, thận và mức độ nặng của bệnh. Dùng liều “chuẩn” cho bệnh nặng có thể thất bại thậm chí tử vong. Do đó, cần kê đơn một liều thích hợp với tình trạng bệnh. Liều không thỏa đáng còn làm tăng tính kháng thuốc của vi khuẩn.

Thời gian đợt điều trị tùy thuộc loại nhiễm khuẩn, nhưng nếu lựa chọn được kháng sinh thích hợp thì tình trạng bệnh lý sẽ được cải thiện sau 48 – 72 giờ. Thời gian điều trị của kháng sinh dài hay ngắn phụ thuộc vào các yếu tố như độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh, vị trí nhiễm khuẩn, sức đề kháng của người bệnh. Ví dụ: Viêm màng trong tim do nhiễm khuẩn phải dùng kháng sinh kéo dài trên 40 ngày cho đến khi siêu âm hết các nốt loét sùi. Viêm màng não mủ phải dùng kháng sinh đến khi mẫu chọc dò dịch não tủy trở về bình thường mới được ngừng kháng sinh. Như vậy thường không có một quy định cứng nhắc về độ dài điều trị cho mọi loại nhiễm khuẩn mà phụ thuộc vào bản chất của nhiễm khuẩn và đáp ứng với điều trị. Quá trình điều trị không nên quá dài vì có thể làm vi khuẩn tăng kháng thuốc, tăng tác dụng không mong muốn và tăng chi phí. Trái lại, một liều duy nhất kháng sinh vẫn có thể điều trị hiệu quả nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.

Đảm bảo chi phí thấp nhất có hiệu quả: Chi phí điều trị ở đây bao gồm tiền thuốc kháng sinh và các chi phí phụ trợ cho sử dụng kháng sinh đó. Đường uống là đường dùng được ưu tiên vì giá thành rẻ và không cần dụng cụ hỗ trợ đưa thuốc. Đường tiêm được dùng trong những trường hợp khả năng hấp thu bị ảnh hưởng (viêm ruột, nôn nhiều) hoặc nhiễm khuẩn nặng. Tuy nhiên cần xem xét chuyển ngay sang đường uống khi có thể. Trường hợp này nên chọn các kháng sinh có sinh khả dụng đường uống cao hơn các kháng sinh nhóm fluoroquinolon, metronidazol… Việc kê đơn thuốc generic cũng là biện pháp để giảm chi phí điều trị nhưng cần lựa chọn được các thuốc có tương đương sinh học để bảo đảm được chỉ số Hiệu quả/ Chi phí tốt nhất.

Kết luận: Điều trị nhiễm khuẩn thành công phụ thuộc nhiều vào tính chính xác trong chẩn đoán ban đầu. Tuy nhiên khi áp dụng cần phải căn cứ vào tính kháng thuốc tại từng địa phương, từng bệnh viện để lựa chọn kháng sinh phù hợp. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh có nhiều thay đổi so với trước kia dựa trên kết quả của các công trình nghiên cứu sau khi thuốc được đưa vào thị trường, do đó muốn bảo đảm sử dụng kháng sinh một cách hợp lý, an toàn và hiệu quả cần thường xuyên cập nhật kiến thức và bám sát các hướng dẫn điều trị mới.

Tài liệu tham khảo:

BỘ Y TẾ (2015), Dược thư Quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ hai, NXB khoa học và kỹ thuật. (trang 70 – 72)

Phạm Văn Voi